Hasta el momento no se dispone de modelos genéticos apropiados para explicar la naturaleza mutifactorial de la obesidad en humanos, sin embargo, los modelos de genes mesdelianos disponibles en el ratón proporcionan buenas luces para su compresión, teniendo en cuenta la correspondencia de los genes humanos y murinos.
La biología evolutiva puede proporcionar una explicación más profunda del fenotipo de la obesidad frente a las múltiples y diversas opciones e hipótesis consideradas hasta ahora. Así, en 1962, James V. Neel, el famoso genetista de la Universidad de Michigan propuso que la selección natural presionó a nuestros ancestros distantes a adquirir «genes de economía» que permitieran almacenar grasa en la época de «vacas gorda» con el fin de mantener la especie en el período de las «vacas flacas». Frente al exceso relativo de nutrientes de la actualidad, según el doctor Neel, esta adaptación ha llegado a ser un riesgo. Durante largo tiempo se ha evidenciado que la tendencia a ganar peso «es de familia» y los diversos estudios disponibles muestran que los factores genéticos por si solos controlan el índice de masa corporal hasta en un 80%; sobre esta base genética, la cual parece ser definitivamente de carácter multilfactorial, inciden los variados factores ambientales que favorecen la expresión del fenotipo correspondiente.
Para entender en qué forma la alteración de genes específicos puede contribuir a la obesidad, es necesario considerar las fuerzas que obviamente actúan en la regulación de la composición corporal.
Para entender en qué forma la alteración de genes específicos puede contribuir a la obesidad, es necesario considerar las fuerzas que obviamente actúan en la regulación de la composición corporal. Cuando el peso es estable y no se gana ni se pierde grasa, la ingesta energética debe ser igual al gasto energético. La desviación progresiva, por arriba o por abajo, de este contenido de grasa da como resultado un cambio contra-regulatorio consecuente en el balance energético que actúa restaurando la posición corporal original.
El adipocito, la célula fundamental del tejido graso, hasta muy recientemente ha sido considerado como una forma pasiva de almacenamiento. En la actualidad sabemos que es un tipo de tejido endocrino sujeto a múltiples señales que lo diferencias, lo mantienen diferenciado, expresando sus funciones y que secreta señales que lo relacionan con otras células y como todas las células del organismo humano está sujeto a un recambio bajo las señales que dictan la división celular y su muerte celular programada (adoptosis).
El aporte de la biología molecular en cualquiera de los procesos celulares demuestra que todos y cada uno de ellos está regido por expresiones y acciones genéticas, ya sea de tipo monogénico (mendeliano) o poligénico-multifactorial y que los procesos de transducción de señales son asombrosamente comunes, no sólo entre las células de un organismo, sino entre los diversos organismos de la escala evolutiva y filogenética.
Por lo tanto, un «gen de obesidad» puede ser cualquier gen que codifique una proteína comprometida en las funciones diferenciales del adipocito o de sus sistemas de regulación homeostática, aunque comúnmente se hace diferencia al establecimiento de ratas metabólicas o aspectos de la saciedad. Así la inactivación parcial o completa de un gen que codifique un factor de saciedad relacionado con el tejido adiposo, o el receptor de este factor, impediría o eliminaría la capacidad del sistema nervioso central para responder al incremento de la masa grasa, con una disminución en la ingesta energética.
La naturaleza poligénica de la mayoría de los casos de la obesidad humana y el impacto de las variables ambientales sobre la composición corporal impiden la identificación directa de los genes de la obesidad en los humanos. Ante esta dificultad, la disponibilidad del modelo de la obesidad en roedores y el conocimiento de la correspondencia entre los mapas genómicos del ratón y el hombre han permitido un progreso rápido y creciente en esta área. En esta forma, actualmente los candidatos más fuertes a genes de la obesidad en los humanos son los loci sintéticos con los genes murinos que presentan mutaciones definidas, resultantes en el fenotipo de la obesidad.
Genes mendelianos identificados de mayor relevancia
Gen obese (OB)
Codifica la leptina, factor de saciedad circulante producido por el adipocito. El fenotipo mutante homocigótico ( ob/ob) genera una proteína truncada inactiva. Su secreción es regulada por la insulina (activador) y el sistema simpático (inhibidor), especialmente los receptores adrenérgicos de tipo b3.
Gen diabetes (DB)
Este codifica la proteína receptora de la leptina (Ob/R), perteneciente a la familia de receptores de citoquinas asociados a tirosinaquinasas, clase I. Se han descrito cinco isoformas presentes en diversos tejidos y sus mutaciones generan un fenómeno similar al ob/ob.
Gen Agouti
Su producto normal antagoniza y regula la interacción entre la hormona melano-estimulante y su receptor en el melanocito. Su mutación se identifica por obesidad, resistencia a la insulina y color amarillo del ratón.
Gen FAT
Dicho gen codifica una carboxipeptidas E. Su mutación impide el procesamiento normal de la insulina, originando, por lo tanto, hiperpro-insulinemia y obesidad.
Gen TUBBY
Su función proteica no se conoce aún. Su mutación da origen a degeneración retiniana, pérdida de audición neurosensorial y obesidad.
Los estudios de estos genes pueden proporcionar evidencia adicional a la genética de la obesidad, pero el mejor modelo debe incorporar los hallazgos de otros, dentro del concepto de la multifactorialidad y la interacción poligénica.
Dentro de otros candidatos tenemos el gen que codifica el receptor b-adrenérgico tipo 3 ( bAR3), el principal receptor involucrado en la regulación de la termogénesis y la lipólisis en el tejido adiposo pardo y blanco en roedores. En humanos se localiza primordialmente en la grasa y adipocitos del tracto gastrointestinal y su papel primario se cree que es la regulación de la rata metabólica en reposo y la lipólisis. Una mutación de esta proteína (Trp64Arg) ha sido determinada en sujetos normales y con obesidad mórbida, cuya significación real no está bien establecida. Por otra parte, se ha determinado que este tipo de receptor inhibe la acción de la insulina como regulador positivo de la secreción de leptina.
Mediante estudios de ligamiento genético en humanos se postulan otros genes candidatos del fenotipo de la obesidad. Uno de ellos es el gen de la pro-opio melanocortina (POMC) como precursor de la ACTH; la generación de la POMC debe esta regulada por hormonas glucocorticoides, las cuales tienen también un efecto directo sobre la expresión del gen OB, como activadores de su transcripción.
Otro gen candidato es el de la proteína regulatoria de la gucoquinasa (GCKR), el cual desempeña un papel fundamental en la glucólisis anaeróbica. Este gen está localizado muy cerca del gen del bAR3 en el cromosoma 8.
Estos candidatos parecen tener una fuerte influencia sobre los niveles de leptina en el suero.
En cuanto a neuropéptidos, los genes del neuropéptidos Y de su receptor como factor estimulante del apetito, y los de la urocortida y su receptor, como supresor del apetito, representan puntos de gran interés para futuras investigaciones.
Así mismo, el manejo energético por la mitocondria ofrece posibilidades en la explotación de la obesidad, especialmente el conocimiento de las denominadas proteínas desacopladoras, termogeninas (UPCI, UPC2), involucradas en la regulación de la termogénesis y cuyas mutaciones en el humano seguramente arrogarán mucha luz acerca de la regulación de estos genes y sus proteínas por dieta.
La disponibilidad de un nuevo modelo multigénico en el ratón, designado BSB, semeja mejor el fenotipo de la obesidad observado en humanos, con respeto a su naturaleza multifactorial.
Sin embargo, no se ha identificado un síndrome de obesidad humano que duplique en forma precisa cualquiera de los síndromes monogénicos observados en el ratón.
¿Cuál o cuáles de estos genes, y seguramente de muchos otros implicados en los procesos de transducción de señales (información) podrán ajustarse a la definición de «genes de economía» formulada por Neel hace más de 30 años?
La Sibrutamina y el Orlistat
En el último año han aparecido dos fármacos para el tratamiento de la obesidad: la Sibrutamina y el Orlistat.
La Sibrutamina es un inhibidor de la recapatación de serotonina y noradrenalina, es decir que va a disminuir la sensación de hambre y como consecuencia de ingesta de alimentos (fármaco anorexígeno), favoreciendo de esta manera la perdida de peso. Además, produce un efecto termogénico y aumenta el consumo de oxígeno.
Tras el tratamiento con Sibutramina se observa una reducción del índice cintura-cadera, sobre todo disminución del perímetro de la cintura. Se produce un descenso del colesterol total, del LDL, del ácido úrico, de los triglicéridos y un aumento del colesterol HDL.
Estudios realizados con este medicamento han mostrado que es bien tolerado por los obesos, pueden aparecer: cefalea, estreñimiento, insomnio, taquicardia, hipertensión, irritabilidad, excitación, sequedad en mucosas y alteración del gusto, desapareciendo en cualquier caso al suspender su tratamiento.
La sibutramina esta contraindicada en un número importante de situaciones.
Es eficaz en pérdidas de peso moderadas (5-10 % del peso) y en el mantenimiento del peso conseguido.
El Orlistat es un derivado semisintético de la lipstatina que inhibe a la lipasa, no actuando frente a ninguna de las otras enzimas. La lipasa inactivada no puede hidrolizar la grasa ingerida y esta se elimina por las heces. Este fármaco impide la absorción del 30-32% de la grasa consumida.
Está contraindicado en diversas situaciones.
El orlistat solo es efectivo si en la dieta hay grasa, es decir si se toma una comida carente de ellas, no debe ingerirse. El tratamiento con este fármaco debe ir acompañado de una dieta hipoenergética y equilibrada para asegurar la presencia de grasa en ella (30% de la energía total ingerida).
En los estudios llevados a cabo con este fármaco se han observado pequeños descensos de los niveles de vitaminas liposolubles, pero se han mantenido dentro de los límites por lo que pocas veces se ha requerido suplementación.
Es posible la aparición de reacciones adversas de tipo gastrointestinal.
No obstante el uso de cualquiera de estos fármacos debe realizarse unido a un tratamiento dietético, a un aumento de la actividad física y a una educación nutricional.
Todo parece indicar que la utilización de cada uno de estos fármacos por separado e incluso unidos, así como los desarrollados en un futuro, va a ser un paso adelante en el tratamiento de la obesidad, aumentando la calidad de vida de estos pacientes.
Bibliografía:
– Hanotin C., Thomas F., Jones SP., Leutenegger E and Drouin P. Efficady and tolerability of sibutramine in obese patients: a dose-ranging study. Int. J. Obes. 1998; 22: 32-38.
– Sjötrom L., Rissanen A., Andersen T. et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet. 1998; 352: 167-173.
– Carrillo M. y Barbany M. Ultimos avances en el tratamiento farmacológico de la obesidad. Formación continuada en Nutrición y Obesidad. 1999; vol 2, nº 6: 277-288.